La historia se desarrolla en un futuro post-apocalíptico.
1000 años después de la destrucción de la Tierra por los Gaunas, lo que queda de la era de la Humanidad en el espacio a bordo del Sidonia, una gigantesca nave espacial, y trata de sobrevivir como puede.
Sin embargo, los Gaunas están decididos a exterminar lo que queda de la raza humana y perseguir la nave sin tregua.
Para defenderse, los hombres crearon robots gigantes, los Centinelas, para defenderse de estos enemigos formidables.
Nagate Takinaze, un joven residente de Sidonia, que vivía recluido en su vasto sótano, se convertirá en el piloto de uno de sus robots protectores, el Tsugumori.
